Особенности фиброза печени у детей и методы диагностики

Причины фиброза

Как уже было сказано, к фиброзу приводит хроническое воспаление в гепатоцитах,
которое в свою очередь может быть вызвано1,5:

• Вирусными гепатитами (В, С, D)
• Вирусом Эпштейн-Барр
• Цитомегаловирусной инфекцией
• Токсическим действием алкоголя
• Аутоиммунными нарушениями
• Нарушениями жирового и углеводного обмена
• Врожденными заболеваниями, в том числе болезнями накопления
• Токсическим действием некоторых лекарственных препаратов
• Первичным склерозирующим холангитом и другими заболеваниями

Однако одной из наиболее частых причин развития фиброза печени считается неалкогольная жировая болезнь
печени, которой страдают по данным широкомасштабного многоцентрового отечественного исследования
DIREG2 37% взрослого населения РФ6, то есть практически каждый третий взрослый человек
в стране. Ее возникновение связано с нарушением обмена жиров и углеводов, наличием
избыточного веса или ожирения, а также сахарного диабета 2 типа, в частности лежащей
в его основе инсулинорезистентности — снижения чувствительности рецепторного аппарата клеток
и тканей к инсулину6 Заболевание начинается со стадии стеатоза — так
называемого «ожирения печени». В последствии к жировой дистрофии печени, то есть
стеатозу, присоединяется воспаление, что и приводит в дальнейшем к замещению гепатоцитов
соединительной тканью и формированию фиброза.6

Исследование печени

Эластография печени сдвиговой волной

Стоимость: 4 000 руб.

Подробнее

При развитии такого патологического состояния, как фиброз или цирроз печени, решающую роль обычно играла пункционная биопсия. В ходе этой манипуляции чрескожным доступом с помощью тонкой иглы осуществлялся забор ткани печени, которая затем подвергалась микроскопическому исследованию. Но данный способ является дорогостоящим и может сопровождаться побочными эффектами. Кроме того, для получения морфологического результата требуется время.

Эластосонография предоставляет врачу гораздо больше потенциальных возможностей для получения достоверной информации о состоянии пораженного органа, в данном случае — печени. Причем процесс не отнимает много времени, ведь сама процедура занимает не более 15-20 минут, а результат готов сразу же после обследования. Достоверность этого метода варьируется в диапазоне 87-99%, что выводит эластрографию в разряд наиболее достоверных и чувствительных диагностических методов.

Показания к проведению :

1. определение наличия фиброзного изменения печеночной ткани;
2. определение стадии фиброза печени;
3. проведение дифференциального диагноза между гемангиомой и злокачественным поражением печени;
4. оценка состояния внутрибрюшных лимфатических узлов.

Так выглядит на эластографии здоровая печень

Стадии фиброза печени

При такой патологии, как фиброз печени, стадии не часто можно определить по одних только симптомах, ведь в большинстве случаев фиброз длительное время протекает бессимптомно.

Выделяют 4 стадии фиброза печени:

• F1 — при первой стадии фиброза изменения наблюдают только в портальных и перипортальных областях без образования септ
• При F2 (второй стадии фиброза печени) определяют портальный и перипортальный фиброз с образованием септ. Как при первой, так и при второй стадиях фиброза печени симптомы практически отсутствуют и определить заболевание можно только гистологически
• При F3 обнаруживают портальный и перипортальный фиброз с множеством септ. Третья стадия обычно наступает через 6-8 лет после поражения органа. Тогда же появляются первые симптомы — повышенная утомляемость, сонливость, общая слабость, сниженная работоспособность, анемия, кровотечения и др.
• F4 соответствует циррозу печени

Современные методы лечения фиброза печени 1 степени

При таком диагнозе, как фиброз печени 1 степени, лечение имеет вполне благоприятный прогноз. Однако, на этой стадии заболевание протекает без каких либо симптомов, поэтому патология обычно выявляется случайно во время обследований из-за других жалоб. Лечение фиброза печени 1 степени может обеспечить обратные изменения печеночной ткани, то есть возобновит паренхиму.

Итак, лечение фиброза печени 1 степени заключается в следующем:

• Терапия, направленная на причину заболевания, то есть этиотропная терапия — противовирусные препараты, исключение алкогольных напитков, отмена медикаментов, которые могли вызвать фиброз
• Патогенетическая терапия, направленная на замедление патологического процесса — предусматривает иммуносупрессивных препаратов, препаратов, направленных на улучшение состояния желчного пузыря
• Симптоматическая терапия (диета, мочегонные средства, антибиотики и др.)

При фиброзе 1 стадии также могут назначаться гепатопротекторы, иммуномодуляторы, стероиды, антиоксиданты и др.

Лечение фиброза печени 2 степени

Если диагностирован фиброз печени 2 степени лечение практически не отличается. Симптомы на этой стадии также в большинстве случаев отсутствуют, поэтому лечение фиброза печени 2 степени должно быть направлено в основном на причину заболевания. Если фиброз был вызван вирусами гепатитов, цитомегаловирусом, целесообразными будут противовирусные препараты, интерфероны. Лечение фиброза печени 2 степени, обусловленного аутоиммунными процессами, заключается в назначении гормонов и иммуносупрессоров.

Как и при 1 стадии, применяются средства, предотвращающие дальнейшему развитию фиброза (желчегонные препараты, спазмолитики, мочегонные, гепатопротекторы), а также симптоматические препараты.

Лечение фиброза печени 3 степени

Лечение фиброза печени 3 степени проводится по той же схеме, что и в предыдущих двух случаях. Основной акцент делается на этиотропном лечении, то есть на устранении причины, спровоцировавшей фиброз печени 3 степени.

Лечение включает противовирусные препараты, интерфероны, глюкокортикостероиды, цитостатики. Однако на 3 стадии фиброза достичь обратных изменений достаточно трудно. Не маловажным является также патогенетическое и симптоматическое лечение фиброза печени 3 степени.

Эффективное лечение фиброза печени 4 степени

Наиболее сложным является фиброз печени 4 степени. Лечение данной патологии в первую очередь предусматривает соблюдения правильного, диетического питания, а также полного исключения алкогольных напитков и гепатотоксичных препаратов.

Помимо этого, лечение фиброза печени 4 степени также должно включать как этиотропные, так и патогенетические и симптоматические препараты.
Специфического лечения цирроза нет. Наиболее часто применяются диета и гепатопротекторы, противовирусные средства.

Если медикаментозное лечение фиброза печени 4 степени не эффективно. Прибегают к хирургическому вмешательству — трансплантации печени.

Инструментальная диагностика

Для диагностики опухолей печени используются рентгенографические исследования, УЗИ, магнитно-резонансная томография (МРТ), компьютерная томография (КТ) и сцинтиграфия.

Результаты, полученные указанными методами диагностики играют ведущую роль при постановке окончательного диагноза. При этом ведущими задачами диагностики являются определение локализации опухоли, ее вид, степень инвазии опухоли в окружающие ткани и состояние лимфоузлов ворот печени.

При использовании современной аппаратуры рентгенографическое исследование органов брюшной полости в латеральной и вентро-дорсальной проекциях позволяет визуализировать опухоли в 86% и 73% случаев, соответственно.

УЗИ позволяет дифференцировать солидные образования и кисты, гемангиомы и злокачественные опухоли. Метод высоко информативен для определения локализации поражения и распространенности процесса.

Эхографическое изображение новообразований печени зависит от их типа и стадии развития. Печеночноклеточный рак визуализируется в виде единичных или множественных образований неправильной формы с неоднородной эхоструктурой, окруженных тонким гипоэхогенным ободком (рис. ). Капиллярная гемангиома на эхограмме представляется в виде овальных образований с повышенной эхогенностью и ровными четкими краями. Часто визуализируются также питающие опухоль кровеносные сосуды (рис. ). Кавернозная гемангиома характеризуется неоднородной внутренней структурой и наличием эхонегативных зон различной формы и разного размера (рис. ). Метастазы визуализируются в виде единичных или множественных образований неопределенной формы с неопределенной структурой и неровными краями. При наличии некроза и распада опухоли на эхограмме выделяется участки паренхимы печени со смешанной эхогенностью.

Компьютерная томография в настоящее время в гуманной и ветеринарной практике считается одним из классических методов диагностики различных новообразований печени(4, 6,7).

Магнитно-резонансную томографию можно считать одним из лучших методов выявления новообразований печени.  Однако, из-за отсутствия аппаратов МРТ в ветеринарной практике он используется крайне редко.

К современным методам оценки функционального состояния печени в гуманной медицине является динамическая сцинтиграфия, которая заключается в введении больному изотопа препарата радия и одновременном проведении динамической сцинтиграфии. Этот метод позволяет точнее определить поглотительно-выделительную функцию печени, оценивая ее функциональные возможности. К сожалению, в доступной литературе данных об использовании данного метода в ветеринарной практики мы не обнаружили.

Стадии заболевания

По результатам биопсии (гистологическом исследовании ткани печени под микроскопом) оценивают
выраженность фиброза.

Для этого используют шкалу оценки выраженности фиброза печени — систему
Metavir5:

Фиброза нет

Расширение портальных трактов, но без
образования септами
Расширение портальных трактов
с единичными порто — портальными септами
Порто-портальные и порто-центральные
септы
Цирроз
печени

Однако у такого метода диагностики имеется ряд недостатков5: это инвазивный метод,
не показанный
к проведению каждому пациенту с фиброзом печени. Более того, проведение биопсии ассоциировано
с высоким риском осложнений от кровотечения до случайного повреждения соседних органов,
например желчного пузыря, и т.д.

Какие же методы диагностики фиброза можно применять практически у каждого пациента?

Диагностика

Нужно отметить, что так, как том, что печеночная ткань не имеет нервных окончаний, «печень
не болит». Боль возникает только при значительном увеличении органа и растяжении капсулы
печени. Если мы говорим о жировой болезни печени как причине фиброза, то на начальных
стадиях заболевания, а именно на стадиях стеатоза и стеатогепатита, специфические жалобы,
указывающие на развитие заболевания, могут отсутствовать.

Пациент может жаловаться на:

возникшую слабость, утомляемость

дискомфорт в правом подреберье

тошноту, нарушение аппетита6

Пожелтение кожных покровов и слизистых, возникновение сосудистых звездочек на кожных покровах
(телеангиоэктазии), возникновение асцита (свободная жидкость в брюшной полости) чаще всего указывают
на наступление цирроза — состояния, являющегося необратимым, для лечения которого, как
правило, требуется трансплантация печени.

В диагностике фиброза печени используются результаты лабораторных исследований.

Существуют так называемые маркеры фиброза печени, которые разделяют на:

Прямые
Отражают динамику количества фиброзных волокон и изменения
их состава.

неПрямые

Указывают на нарушения печеночной функции. К таким относятся ферменты АСТ, АЛТ, билирубин,
причем повышение активности фермента АСТ больше ассоциирован с развитием фиброза, чем
АЛТ.1

Оценка результатов исследований непрямых маркеров в совокупности повышает их диагностическую
ценность. На этом основано применение в клинической практике таких диагностических панелей, как
ФиброТест, FibroMax, и др. Диагностическая точность составляет
от 70 до 100%1, что дает возможность в определенной степени рассматривать
данные диагностические панели оценки выраженности фиброза в качестве неинвазивных аналогов биопсии6.

Достаточно полезными являются и методы визуализации печеночной ткани: УЗИ, КТ и МРТ.
С их помощью оценивают размеры, форму, структуру органа, а также состояние
кровотока1,6.

К ультразвуковым методам диагностики относят и эластометрия печени, которая проводится
с помощью аппарата FibroScan1 и позволяет судить об эластичности печеночной ткани
на различных участках.

Своевременная диагностика, позволяющая оценить выраженность фиброза, позволяет назначить оптимальную терапию
и улучшить прогноз заболевания.

Исследование молочных желез и лимфатических узлов

Рак молочной железы занимает второе место среди онкологических заболеваний. За последнее десятилетие было проведено немало различных исследований по изучению способов диагностики рака молочных желез. Такой метод, как эластография, появился сравнительно недавно, но уже зарекомендовал себя с наилучшей стороны для подобной диагностики.

В комплексе с рентгенографией и ультразвуковой маммографией эластография позволяет не только выявить само новообразование, но с высокой точностью определить его природу. Например, дифференциальная диагностика между кистой с плотным содержимым и раковой опухолью достаточно сложна. Но определяя эластичность патологического очага, можно значительно снизить долю необоснованных пункций, а также определить долю пациентов, которые нуждаются в динамическом наблюдении и регулярном обследовании. Тот же самый принцип применим и к исследованию лимфатических узлов для выявления метастазов.

Вот основные показания к проведению эластографии при заболеваниях молочных желез:

1. наличие пальпаторно определяемого образования в молочной железе;
2. инструментальное выявление непальпируемого образования, не имеющего четких границ;
3. уточнение диагноза между фиброаденомой и кистой;
4. воспаление ткани молочной железы;
5. оценка состояния регионарных лимфатических узлов.

Эластография уже официально включена в международную шкалу BIRADS, которая является наиболее авторитетной в мире в области диагностики образований молочных желез.

Липома молочной железы

Рак молочной железы

Морфологическое исследование

Для диагностики и дифференциальной диагностики в ветеринарной практики проводят цитологические и гистологические исследования.

Для получения материала с целью проведения цитологического исследования используется спинальная игла Spinocan 25 Gx. Биоптаты для гистологического анализа получают при помощи иглы типа «tru-cut».

Наиболее частым осложнением биопсии печени является кровотечение. Из 32 биопсий, проведенных в нашей клинике при использовании вышеописанных игл нами не получено ни одного случая серьезного.

Наиболее эффективным  для постановки диагноза является комплекс: «Рентгенологическое исследование + УЗИ + развернутая лабораторная диагностика + пункционная биопсия печени». Причем лабораторная диагностика должна проводиться в максимально полном объеме, особенно, если планируется оперативное вмешательство, т.к. это позволяет максимально снизить риск послеоперационных осложнений, а также определить прогноз. Также не следует пренебрегать таким современным методом диагностики, как интраоперационное УЗИ, которое выявляет невидимые глазом и непальпируемые опухоли печени, а также позволяет, в сложных случаях, определить расположение крупных сосудов, что значительно облегчает операцию и минимизирует риск кровотечений.

Гистологическая картина

Гемангиома – тонкостенные каналы сосудов разнообразные по размеру, чаще крупные, ход их резко развитой. Выстилающие эндотелиальные клетки уплощены, в некоторых местах слущены. Сосудистые каналы поддерживаются фиброзной стромой.

Гепатоцеллюлярный рак – клеточные элементы опухолевой ткани крупные полигональные со средним ядерно-цитоплазматическим соотношением, клетки с эозинофильной цитоплазмой, имеющие центральные везикулярные ядра с четко выраженными ядрышками. Клетки располагаются в виде трабекул или неупорядоченно. Между трабекулами и скоплениями клеток располагаются синусоиды, выстланные эпителием. Могут определяться фигуры митозов.

Фибросаркома печени — опухолевая ткань построена из средних мономорфных веретеновидных и овальных клеток, формирующих тяжи, ленты и завихрения. Строма представлена равномерно в виде тонких коллагеновых волокон. Рост инвазивный.

Метастаз тубулярного рака молочной железы в печень – опухоль построена из железистого эпителия, формирующего тубулярные и псевдокистозные структуры. Клеточные элементы опухоли округлой формы, умеренно полиморфные со средним ядерно-цитоплазматическим соотношением. Ядра окргулые, крупные, содержат гиперхромный хроматин. Выявляются признаки пролиферации митозов, в том числе атипичных.

Метастаз аденокарциномы яичника – опухоль чаще построена из железистых структур, разделенных перегородками, клетки имеют кубическую или овальную форму со средним ядерно-цитоплазматическим соотношением и располагаются на тонких перегородках стромы. Ядра окргуглые, гиперхромные, содержат грубодисперсный хроматин, цитоплазма эозинофильная.

Что такое «эластография» и физические основы метода

Компрессионная эластография мягких тканей

Стоимость: 5 000 руб.

Подробнее

Ультразвуковая – это методика качественного и количественного определения механических свойств тканей организма. Несмотря на то, что появилась она уже более 20 лет назад, до сих пор даже сам термин известен людям, далеким от медицины, гораздо меньше, чем, например, УЗИ, или . До недавнего времени эластография использовалась преимущественно для научных исследований, но в последнее время все более активно начинает применяться и в клинической практике.

В основе эластотографии лежит простой принцип: все ткани человека, в том числе и патологически измененные, имеют определенную эластичность (жесткость). Критерием эластичности является модуль Юнга, который определяется в процессе исследования.

Доброкачественные опухоли имеют высокую эластичность. В отличие от них, для злокачественных образований характерна низкая эластичность. Во время эластографии ультразвуковые лучи, излучаемые и воспринимаемые специальным датчиком, словно врач «ощупывают» ткани исследуемого органа, и с помощью специальной программы оценивают их эластичность (жесткость). За рубежом эластографию часто называют виртуальной пальпацией [Hall T. J. Beyond the basics: Elasticity imaging with US // Radiographics. 2003. V. 23. P. 1657 – 1671]. При стандартном УЗ-исследовании затруднительно, а иногда и невозможно отличить злокачественные опухоли от доброкачественых. После компьютерной обработки изображение передается на экран монитора, по которому врач с высокой долей вероятности может интерпретировать результаты исследования. Это открывает новые возможности для раннего выявления онкологических заболеваний и контроля процесса лечения. За рубежом эластографию часто называют виртуальной пальпацией.

Впервые этот метод исследования был предложен в 1991 году [Ophir J., Cespedes I., Ponnekanti H., Yazdi Y., Li X. Elastography: a quantitative method for imaging the elasticity of biological tissues // Ultrasonic Imaging. 1991. V.13. № 2. P. 111 – 134].

Эластография является революционным методом визуализации мягких тканей, который позволяет дифференцировать злокачественные опухоли от других образований без проведения биопсии ткани.

Лечение

Хирургический метод является наиболее эффективным при лечении новообразований печени.

Использование химиотерапии при первичных опухолях печени в медицине не привело к ожидаемым результатам и также плохо зарекомендовала себя в ветеринарии. Химиотерапию применяют при лечении системных заболеваний, таких как лимфосаркома. По данным различных авторов (Уейс и др., 2005) лимфосаркома составляет 7% от всех онкологических заболеваний печени. При ней применяют схемы СОР (винкристин и циклофосфан) и АСОР (винкристин, циклофосфан, доксорубицин). Также химиотерапию в сочетании с хирургической операцией используют при метастатическом поражении печени опухолями, чувствительными к химиотерапии. При метастатическом процессе, например, из рака молочной железы одна из возможных схем включает в себя несколько препаратов: 5 –фторурацил, циклофосфан и доксорубицин. Выбор схем и доз химиотерапевтических препаратов зависит от морфогенеза опухоли, общего состояния больного животного, результатов анализов крови, степени дегидратации.

Оценка применения радиотерапии у животных с опухолями гепато-билиарной системы изучена недостаточно.

При неудовлетворительном общем состоянии животных начинать хирургическое лечение необходимо только после стабилизации состояния при помощи инфузионной терапии с применением антибактериальных препаратов, гепатопротекторов и др.

При единичном поражении печени в независимости от морфологической ее принадлежности проводили лобэктомию, либо краевую резекцию пораженной доли. При первичной опухоли – лечение только хирургическое, при метастатическом процессе  в послеоперационном периоде решали вопрос о применении химиотерапии.

Для проведения лобэктомии рекомендуется проводить комбинированный доступ в брюшную полость, который включает в себя срединную лапаротомию, боковой разрез параллельно каудальному краю последнего ребра, резекцию серповидной связки. По нашим данным 80% опухолей локализовалась в левой половине печени.

После вышеуказанного доступа выделяли пораженную долю и на ее основание накладывали две обвивные лигатуры. При наложении узла нить прорезала паренхиму печени и лигировала основные сосудистые магистрали.

При множественных поражениях печени следует минимизировать объем резекции печени и сочетать его с методами локального воздействия, такими как склеротерапия и криодеструкция. При этом доступ удобнее сочетать с ранорасширителем Сигала.

Криодеструкция

В основе криодеструкции лежит быстрое замораживание опухоли жидким азотом с последующим оттаиванием, что приводит к повреждению клеток и их гибели. Этот метод может быть использован в качестве монотерапии, также он используется как дополнение к лобэктомии, при невозможности абластичного удаления опухоли.

Алкоголизация (склеротерапия)

96* спирт вызывает тромбоз артерий, питающих опухоль, ее ишемию и некроз. Размер опухоли не должен превышать 5 см. Количество очагов не более – 3-5, а максимальная доза не должна быть выше 0.5 мл на килограмм массы тела. Введение спирта необходимо делать по краю опухоли до изменения цветовой гаммы очага.

Как правило, при множественных опухолях печени, повторное вмешательство путем лапароскопии, выполненное через 30 суток после операции, позволяет оценить эффект от проведенного лечения, и, при необходимости, повторить локальное воздействие.

Механизм развития фиброза

Фиброз развивается в ответ на различные повреждающие действия: вирусные, токсические, обменные
нарушения и другие. Фиброз является результатом повреждения печеночной ткани и сопровождается
активацией звездчатых клеток с последующей выработкой ими коллагена, который, в общем-то,
и представляет собой соединительную ткань. Если баланс между фиброзированием и процессами
восстановления сохраняется, то под действием фермента коллагеназы происходит процесс лизиса (разрушения) избыточного количества соединительной ткани. При хроническом повреждении печени процессы регенерации
в печени нарушаются, и фиброз прогрессирует1. При фиброзе может наблюдаться так
называемое
«шунтирование» крови, то есть кровь, поступающая в печень проходит сразу в печеночные
вены, не контактируя как следует с гепатоцитами. Без этого контакта печени, естественно, сложнее
выполнить свои функции.

Фиброз в целом считается практически необратимым состоянием, хотя в недавних экспериментальных
исследованиях и при некоторых заболеваниях, в случае успешного лечения, удается до некоторой
степени добиться его регресса1,2. Данные разработки вселяют оптимизм и позволяют надеяться,
что
медицина будущего будет уверенно справляться даже с этой проблемой.

Другие публикации авторов этой статьи

П.О. Богомолов, А.О. Буеверов, О.В. Уварова, М.В. Мациевич

Ключевые слова:
Гипераммониемия

Цель обзора — представить сравнительную характеристику разных производных 5-аминосалициловой кислоты.

В.Г. Румянцев, А.О. Буеверов, П.О. Богомолов

Ключевые слова:
Воспалительные заболевания кишечника, Язвенный колит, Аминосалицилаты, Сульфасалазин

Хотя стеатоз печени обнаруживается у 90% злоупотребляющих лиц, стеатогепатит развивается у относительно небольшой их части, а цирроз формируется лишь у 10–20%. Стеатоз протекает, как правило, бессимптомно и полностью регрессирует в условиях абстиненции. Естественное течение алкогольной болезни печени (АБП) определяется в первую очередь паттерном употребления спиртных напитков. Нередко в качестве непосредственной причины смерти выступает не декомпенсация цирроза и не гепатоцеллюлярная карцинома, а алкогольный гепатит, «наслоившийся» на хроническую патологию печени и ведущий к острой печеночной недостаточности на фоне хронической (acute-on-chronic liver failure). Тяжелый алкогольный гепатит характеризуется высокой летальностью, достигающей 30–50% в течение трех месяцев. У выживших больных наблюдается ускоренное формирование фиброза с нередким формированием цирроза в течение 1–2 лет. Возможности терапии АБП ограничены. При гепатите тяжелого течения, наряду с коррекцией трофологического статуса, назначаются преднизолон и пентоксифиллин. Для лечения хронических форм АБП в настоящее время применяются средства для лечения алкогольной зависимости. Эффективность препаратов метаболического (гепатопротективного) действия ставится под сомнение, хотя в отдельных исследованиях получены обнадеживающие результаты.

А.О. Буеверов, П.О. Богомолов

Ключевые слова:
Алкогольная болезнь печени, Лечение, Естественное течение, Прогноз